La malattia di Graves-Basedow è una sindrome di origine autoimmune caratterizzata da ipertiroidismo e gozzo. È la più comune causa di ipertiroidismo nelle aree iodio carenti con una prevalenza nella popolazione generale dell’1%. È una condizione molto rara nell'infanzia ma può insorgere a qualunque età, più frequentemente si riscontra tra la 3 e la 4 decade di vita, soprattutto nel genere femminile.
Eziologia e patogenesi
Si tratta di una patologia multifattoriale in cui giocano un ruolo chiave sia fattori genetici (suggeriti dalla presenza di diversi casi di malattia in componenti della stessa famiglia e dagli studi su gemelli monozigoti), che fattori ambientali. Tra questi ultimi si ricordano:
- intake di iodio: nelle aree carenti di iodio l’incidenza della malattia è maggiore
- alcune infezioni virali e alterazioni del microbiota intestinale
- fumo di sigaretta
- stress
Come in tutte le malattie autoimmuni il meccanismo patogenetico della malattia è associato alla produzione da parte delle immunitarie (cellule B) di auto-anticorpi. L’ipertiroidismo nel Graves è dunque causato da anticorpi contro il recettore del TSH (TRAb) che mimano l’azione del ligando naturale e determinano un’iperfunzione delle cellule tiroidee con aumento ematico degli ormoni tiroidei (fT3 e fT4).
Diagnosi
Nella malattia di Graves-Basedow la diagnosi si fa con:
- Clinica
- Dati di laboratorio
- Dato ecografico
Clinica
I sintomi della malattia sono caratteristici, anche se non esclusivi.
- alterazioni cardiovascolari: la tachicardia rappresenta il segno clinico principale e può, specialmente nel paziente anziano, evolvere in fibrillazione atriale.
- alterazioni muscolari: nei pazienti con ipertiroidismo, si possono osservare fini tremori e quasi tutti i pazienti presentano debolezza muscolare che, in alcuni casi, si associa anche a dolore (mialgia).
- alterazioni dermatologiche: nel 20-40% delle donne affette si può riscontrare fragilità ungueale e alopecia.
- alterazioni neuro-psichiatriche: l’aumentata produzione di ormone tiroideo può determinare nelle fasi iniziali una conduzione di iperattività, che può essere percepita positivamente da alcuni pazienti ritardando cosi la diagnosi. Successivamente, la comparsa di sintomi quali nervosismo, ansietà, irritabilità, deficit dell’attenzione e perdita di memoria può essere erroneamente interpretata come una sindrome ansioso-depressiva.
- modificazione della composizione corporea: la modificazione del peso è variabile, alcuni pazienti dimagriscono in maniera importante, ma la maggior parte perde tra i 2 e i 10 kg. La perdita di peso rappresenta il segno principale che porta in paziente all’attenzione medica.
- alterazioni gastro-intestinali: la diarrea non è infrequente ed è dovuta all’aumentata motilità del tratto gastro-intestinale.
- alterazioni del ciclo mestruale nelle donne
- alterazioni ossee: casi di osteoporosi severa e prematura si riscontrano nei pazienti con una lunga durata di malattia o non adeguatamente trattata.
- alterazioni oculari
Laboratorio
Gli esami ematici in genere mostrano alterazioni tipiche.
- ormoni tiroidei elevati (FT4, FT3)
- TSH inferiore alla norma/soppresso
- anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) positivi: questo si verifica nell’80% dei casi in quanto sono gli anticorpi responsabili dell’ipertiroidismo. Vanno ad agire sul recettore del TSH determinando uno stimolo costante a livello tiroideo.
- altri anticorpi anti-tiroidei (AbTg e AbTPO) spesso positivi: fino al 70% dei pazienti
Ecografia tiroidea
Il dato ecografico è un altro importante elemento diagnostico nella malattia di Graves: la tiroide risulta ipoecogena, disomogenea (come è tipico della tiroidite), sgranata, con aspetto “a groviera” e ipervascolarizzata.
Terapia
Il primo importante obiettivo terapeutico, in questa patologia, è quello di alleviare prontamente la sintomatologia dell’ipertiroidismo. Nelle donne in età fertile va sottolineata l’importanza di evitare gravidanze in fase di ipertiroidismo conclamato. Va inoltre raccomandato di smettere o ridurre l’abitudine al fumo, in particolare in quei pazienti che hanno iniziali segni di coinvolgimento oculare.
TERAPIA MEDICA
- beta-bloccanti: di solito vanno prescritti a tutti i pazienti con tireotossicosi sintomatica, soprattutto negli anziani e nei pazienti con una frequenza cardiaca a riposo > 90 bpm o con una concomitante patologia cardiologica. Si deve inoltre raccomandare di evitare l’attività fisica intensa.
La terapia medica del Graves si fa con le tionamidi:
- METIMAZOLO (MMI)
- CARBIMAZOLO (CBZ): rapidamente convertito in metimazolo nel sangue
- PROPILTIURACILE (PTU)
In Italia è in commercio il metimazolo, mentre il propiltiuracile è disponibile solo sotto forma di preparato galenico. Normalmente si utilizza il metimazolo poiché è un farmaco con maggiore potenza in termini di dose/risposta. Si preferisce il PTU donne ipertiroidee al primo trimestre di gravidanza.
Se l’ipertiroidismo persiste per più di 18-24 mesi dopo l’inizio del trattamento medico o se recidiva rapidamente dopo un periodo iniziale di remissione, si dovrà considerare un trattamento definitivo dell’ipertiroidismo, ovvero la terapia chirurgica o il radioiodio. Un’eccezione è rappresentata dai pazienti anziani o da coloro che hanno controindicazioni all’esecuzione del RAI (terapia radiometabolica) o della terapia chirurgica, in cui la terapia medica può essere proseguita più a lungo dal momento che rappresenta l’unica opzione terapeutica percorribile.
Il trattamento definitivo dell’ipertiroidismo va inoltre effettuato in tutte le donne che desiderano una gravidanza, proponendo la tiroidectomia in coloro che vogliono rimanere incinte entro 6 mesi. Dopo radioiodio, infatti, il concepimento va evitato per almeno 6-12 mesi.
TERAPIA RADIO METABOLICA
Sfrutta la capacità delle radiazioni ionizzanti di indurre una necrosi cellulare sul tessuto tiroideo; in questa patologia, infatti, l’ipotiroidismo non è un effetto collaterale, bensì obiettivo della terapia.
L’ipotiroidismo può manifestarsi dalle 4 settimane post trattamento in poi, con il 40% dei pazienti che diventa ipotiroideo entro 8 settimane e l’80% entro 16 settimane. Se l’ipertiroidismo persiste dopo 6-12 mesi dal trattamento con RAI, si può considerare un secondo ciclo di terapia.
TERAPIA CHIRURGICA
Questa opzione va scelta in caso di:
- malattia di Graves con gozzi voluminosi
- malattia di Graves associata a noduli
- necessità di una soluzione rapidamente definitiva dell’ipertiroidismo.
Prima dell’intervento il paziente deve essere reso eutiroideo (normale funzione tiroidea) con la terapia tireostatica associata eventualmente ai beta-bloccanti.
Manifestazioni extratiroidee
MIXEDEMA PRETIBIALE
Il mixedema è una lesione infiltrativa del derma associata alle tireopatie autoimmuni. Colpisce 1% dei pazienti con malattia di Graves-Basedow, soprattutto in chi presenta una concomitante oftalmopatia di Basedow e coinvolge prevalentemente la regione pretibiale e il dorso del piede. La diagnosi è ecografica e consente di valutare il grado di imbibizione tissutale.
ORBITOPATIA BASEDOWIANA
L’oftalmopatia di Graves (GO) è la principale manifestazione extratiroidea della malattia di Graves- Basedow e si presenta in circa il 30% dei pazienti.
Le caratteristiche cliniche della GO includono:
- retrazione palpebrale: presente in più del 90% dei pazienti. È tipico della malattia quando associato ad esoftalmo e può essere anche unilaterale.
- cambiamenti dei tessuti molli: edema palpebrale, rigonfiamento orbitario, eritema delle palpebre e arrossamento (iperemia).
- proptosi: ovvero protrusione dell’occhio.
- anomalie corneali: l’esposizione corneale causata dalla retrazione palpebrale e dalla proptosi può determinare un danno dell’epitelio corneale.
- disfunzione della muscolatura estrinseca: è responsabile delle alterazioni della motilità oculare e può essere causa di diplopia (visione doppia).
- coinvolgimento del nervo ottico: la neuropatia ottica è una manifestazione piuttosto rara, che si verifica nelle forme più gravi e avanzate, di solito attorno al 5-6% dei pazienti.